一年的靶向治疗，翻不过的山，迈不过的坎

提到肺癌靶向治疗，很多病友可能会第一时间想到耐药。

确实，在EGFR肺癌患者中，EGFR靶向药的治疗与更高的反应率(约56%~74%)和更高的生存期相关(无进展生存期10~14个月，总生存期24~36个月)。尽管如此，靶向治疗出现获得性耐药不可避免，并最终导致治疗失败。

EGFR靶向药为什么会产生耐药?

EGFR靶向药耐药可分为原发性耐药和继发性耐药。

KRAS突变和BRAF突变等为原发性耐药的常见机制，此外EGFR的复合突变和EGFR和其他基因的共同突变均可导致肿瘤细胞对治疗药物不敏感诱发原发性耐药的产生。

而肿瘤细胞在接触药物后通过各种基因变异而耐药，为获得性耐药。

EGFR靶向药耐药治疗策略

一、获得性T790M突变治疗策略

一代、二代靶向药最常见的耐药机制是EGFR 20号外显子获得性T790M突变。50%~60%的患者应用一代、二代靶向药后检测到T790M突变。1.1%的患者没有经过EGFR靶向治疗之前就有T790M原发性突变。

一项回顾性研究发现，EGFR靶向药耐药可能存在两种T790M突变，一种以T790M突变为主导的耐药患者，对奥希替尼反应性较好;而另一种以T790M并存其他耐药机制患者，对奥希替尼只能暂时获益。

二、C797S/T790M突变耐药治疗策略

C797S突变使得EGFR靶向药失去对EGFR激活的效果，导致耐药的发生。研究发现，C797S与T790M突变是否在同一等位基因会影响后续EGFR靶向药的治疗效果。其中C797S与T790M主要呈顺式结构，约占85%。

C797S与T790M顺式突变对于目前获批的EGFR靶向药或联合治疗均耐药。患者可以依据身体状况，进行化疗或者PD-1/PD-L1的免疫治疗。临床前研究表明，TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长，而奥希替尼却无法阻止C797S肿瘤的生长。据悉该药物的Ⅰ期临床试验正在进行。

C797S与T790M反式突变，约有10%的患者为此类型。反式突变导致肿瘤细胞对于第三代靶向药耐药，但对第一代和第三代靶向药联合治疗敏感，可以选择奥希替尼联合吉非替尼或厄洛替尼。

小部分患者T790M丢失只存在C797S突变。如果C797S突变在T790M野生型细胞中发现，则会导致第三代靶向药耐药，而保留对第一代靶向药的敏感性。

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三、旁路通路激活耐药治疗策略

1.HER2扩增

研究表明，HER2在调控肿瘤细胞对EGFR靶向药的耐药中起重要作用，HER2扩增和EGFR T790M突变一般不同时出现。若将EGFR靶向药和HER2抑制剂联用可能带来更好的临床治疗效果。

2.MET 扩增

近年来，发现MET基因异常也是靶向治疗耐药的原因。MET扩增作为重要的旁路激活途径，在第一代及第三代EGFR靶向药的耐药机制中都有重要地位。

目前研究证实，采用奥希替尼联合MET抑制剂(如克唑替尼)取得很好地疗效。卡博替尼在临床中也有应用。目前 c-MET 抑制剂及 MET 单克隆抗体如谷美替尼(SCC244)联合奥希替尼的临床试验正在进行中。

3.AXL激活

AXL激活是EGFR靶向药获得性耐药机制也是原发性耐药机制。在小鼠模型中，NPS1034联用奥希替尼能够抑制肿瘤生长，而单独使用 NPS1034对肿瘤增殖没有显著影响。AXL抑制剂的组合用药疗效还需临床试验验证。

4.RET融合

RET融合在非小细胞肺癌的频率为1%~2%，最常见的融合形式是KIF5B-RET。2018年ASCO大会上公布LIBRETTO-001研究结果，RET抑制剂LOXO-2921在携带RET突变的患者中，表现出良好的抗肿瘤活性。

四、表型转变耐药治疗策略

1.小细胞肺癌转化

在一些EGFR靶向药耐药患者中观察到从非小细胞肺癌到小细胞肺癌的组织学转化，研究表示，RB缺失和p53缺未激活是小细胞肺癌转化的机制之一。

研究表明，转化小细胞肺癌相较于经典小细胞肺癌，其预后较差。使用标准小细胞肺癌化疗方案治疗转化小细胞肺癌，疗效大多显著，但在有效治疗后，由于转化小细胞肺癌具有较强侵袭性及患者体力状况等因素，大多数患者的病情在初期得到缓解后迅速进展直至患者死亡。

2.上皮间质化

大约有1%~2%的EGFR耐药与上皮间质化(EMT)有关。有研究发现，EMT转录因子TWIST1通过结合BCL-2的启动子区抑制BIM转录，从而抑制EGFR靶向药。这一发现，提示了靶向TWIST1或BCL-2可能是克服EMT耐药的有效策略。

写在最后

虽然靶向药耐药的产生极大地限制了靶向治疗的发展，但相信随着基因检测技术的不断进步和发展，对靶向治疗药物的探索不断深入，根据不同耐药机制来制定治疗策略，从而真正意义上实现个体化治疗。